工程論著

空氣系統確效作業研究

摘  要

世界衛生組織(WHO)於1997年發行疫苗製造藥廠的GMP，其內容對確效作業之準備與效能有完整的規定。我國衛生署為提升藥品品質、確保藥品之有效性與安全性，進而達到國際水準，亦頒布『藥品優良製造確效作業基準』供國內業界遵循辦理。本文針對確效作業之基本觀、空氣系統確效作業之系統品質保證程序、檢定規範、檢定計畫書、檢定作業執行項目包括「安裝檢定」「操作檢定」「性能檢定」、環境性能測試計畫與環境監測等作一詳細之論述，以提供實際辦理確效作業一綱要性的參考。

一、前言

(一)有關製程確效規定之歷史背景

在1970~1976年間國際上曾爆發過嚴重的敗血症，經發現是由在歐美等地製造的靜脈注射藥劑所引起，在同一期間美國FDA成立小組對美國境內之主要大型輸液(Large Volume Parenterals, LVPS)工廠作一系列的查核，並發現有嚴重違反優良製造規範(Good Manufacturing Practices (GMP)) 之事件。此等發現導致藥品全面回收及藥廠停工，直到藥廠完全解決對GMP之偏差行為。

由LVPS污染所引發之重大公共衛生事件造成災害，所得到的教訓是『無菌度』Level of aseptic 這種跟品質有極重要關聯的特性，不能夠單靠成品檢驗來確定。於是FDA乃於1978年公告一套全新現行優良製造規範謂之Current GMP (cGMP)，重新規定製造程序需要予以確效。此外，世界衛生組織(WHO)於1997年亦發行一套針對疫苗製造藥廠的GMP，其內容對確效作業之準備與效能亦有完整的規定。我國衛生署藥政處為提升藥品品質、確保藥品之有效性與安全性，進而達到國際水準，亦頒布『藥品優良製造確效作業基準』供國內業界遵循辦理，全文共六大篇、八十九條條文。

(二)優良製造規範(GMP)的定義

引用世界衛生組織(WHO)對GMP的定義為：GMP是品質保證的一部份，用以確保產品在持續生產過程中受到良好的控制，以達到藥品行銷許可證所規定的品質標準，並適用於原訂的用途。節錄世界衛生組織對GMP定義之原文如下：

“that part of quality assurance which ensures that products are consistently produced and controlled to the quality standards appropriate to their intended use and as required by the marketing authorization.”

我國藥品優良製造確效作業基準之規定為藥廠應依本基準、以適當之方法針對下列事項之適當性進行確效：支援系統(包括供水與空氣處理系統)設備之安裝、操作及其性能、設備之清潔、製程及各種分析方法等。未列入之其他各種運作亦應視必要性自行或由主管單位指定實施。

(三)製程確效的定義

根據FDA “一般製程確效準則”裡的定義(Guidelines on General Principles of Process Validation, Division of Manufacturing and Product Quality (HFN-320)for the Center for Drugs and Biologics (FDA), Rockville, Maryland (May, 1987))，製程確效為一種建立『書面證據』，以供確保由一特定之製程(如製備一藥品劑型)能恆定的製造出符合既訂規格及品質之製品的措施，節錄原文如下：

“Process validation is establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process (such as the manufacture of pharmaceutical dosage forms) will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality characteristics.”

(四)整體性的製程確效觀念

確效如上述定義之說明，是一種品質確保的工具，於上市前用來保證製造出來的產品符合既訂的規格及品質表現。無疑地，製造方法對產品的品質有重要的影響。但是還有其他因子對於成品之品質有重大的關係，例如空調系統及供水系統等支援性設施。故只單靠製程方面之確效，不能對產品提供全面的品質保證，而整體性的確效，應該包括製造產品時之各種相關要素。

藥品製程為一系列之單元操作，其過程之設計，目的在於將起始物資轉變為所期望的末端產品。而構成製程之要素有起始物資、設備、製程環境（支援及維護系統）、操作人員、操作方法與控制及檢驗等，這種包含所有項目之確效作業稱為『整體性的製程確效』。

(五)空氣系統扮演的角色

空氣系統目前之技術發展已變為非常複雜及精進，其功效範圍不僅維持人員之舒適，更延伸至涵蓋環境品質的創造、控制與維護，不良的空氣系統性能影響產品的品質至鉅，且危害人員安全。因此，近年來為增進藥物製造所需之環境控制系統性能，主管官署乃大力推行優良產品製造規範，要求製程環境對污染物應有一適當的控管程序，這些控管程序應確實被反映在設施系統之設計、施工以及生產操作上，特別在空氣熱力性質之處理、過濾、空氣分佈系統、環境性能監視與控制方面。

我國藥品優良製造確效作業基準第四章對空氣調節系統之確效有完整之規定，其中第四十四條說明確效空氣調節系統之目的在於確定該系統能持續穩定地控制作業場所之空氣品質，俾使製成之藥品能維持既訂之品質且不受污染。

二、整體製程確效之基本觀

(一)製程確效的執行時機

確效可在系統的生命週期中的不同時間點來執行，其執行方式包括下列四種：

1.先期性確效

先期性製程確效乃是一個新產品在商業生產前、或一個既有之產品改用新法商業生產前，因新法可能影響產品之規格或品質特性等，所作為確效事宜。先期性製程確效是一種有效的措施，可使確效作業成為一種策劃良好的製品、製程發展方案中不可缺少之一部分。在這種措施中，每一個單元運作中的關鍵變因，均於製程形成階段加以認定，隨後予以最適化、確效及驗證。

2.回溯性確效

回溯性製程確效乃是已上市之產品其製造程序穩定者、或當有經濟性考量及資源受限以致不能進行先期性製程確效時之用。執行回溯性製程確效時，將以往生產許多批產品時之製程及成品各試驗數據彙集並作統計分析，以判定製造過程是否處於控制狀態中。除外，各種與生產過程有關之設備、設施及支援系統等，必須另行證明適用並經確效，以符合cGMP 之規定要求。

3.再確效

再確效為當配方、設備、製程及/或包裝等有重大改變而可能對產品及製程特性有影響時所進行之確效措施。如果在這四方面有所變動，則品保部門應在改變前決定是否需要予以再確效。需作再確效之條件有：

(1)改變關鍵性指標的產品成分（有效成分、關鍵賦型劑、或基本包裝）

(2)重要設備之改用或替代

(3)改換關鍵之製造條件

(4)改變工廠、設施或支援系統

(5)批量之重大改變

(6)接連多批不能符合產品及製程驗證

4.併行性確效

併行性確效或稱同步確效，為一邊進行正常生產，一邊進行確效作業之措施。通常對最初生產之三批製品予以廣泛的製程中監控與加強試驗。將所得結果來訂定適用之規格及標準，以供後續製程中管理及成品之試驗等用。在藥品製程全程中，常有若干形式的併行性確效事宜，如品管控制圖及趨勢分析等，可記述於卡片中備用，以確保製程處於控制狀態，是一項品質確保非常有效的工具。雖然在不同的階段可用不同的確效方式，但是基本的作法只有兩種：先期性與回溯性確效。先期性確效適用於新產品，而回溯性確效適用於已具有長而穩定的生產史者。併行性確效及再確效則可分別以先期性與回溯性確效之觀念予以執行。

(二)確效的型式

依據製程系統與設備、種類的不同，可包括下列各種確效的型式：

1.設備確效

2.暖氣、空調及通風系統確效

3.建築物自動化系統確效

4.公用設施確效

5.製程確效

6.電腦確效

7.設計確效

8.清潔確效

9.產品確效

10.腔體確效（例如：環境室）.

(三)確效的範圍

就藥品及醫療器材製造廠商或生物科技公司而言，凡可能直接或間接影響到所生產的藥品或醫療器材的設備、製程、程序及元件等均應辦理確效。

引用雷曼條款(Layman’s terms), 「If something can directly or indirectly effect a product or device that will effect the body, it needs to be validated」有關確效的範圍，相關業界對上述條款內容會有不同的解讀。

一般需辦理確效的項目範圍相當廣泛，諸如：

1.供生產所用之殺菌設備

2.一體性的腔體、爐子、冷凍櫃等。

3.藥丸計量器

4.電腦及其程式

5.暖氣、通風及空調設備

6.清潔處理程序與過程

7.分析程序說明文件

8.分析用的設備

9.生產線機器，從原料藥攪拌器至生產線未端的包裝機。

三、系統品質保證程序(Commissioning)

所謂系統品質保證程序，依據ASHRAE（美國冷凍空調工程師學會）的定義如下：為建構系統的一種品質保證程序，此程序以書面文件來鑑定每一系統、設備是否符合所指定規範的要求，及系統功能是否符合既定之功能性準則。

依據ISPE（國際製藥工程學會）的定義如下：經由一良好之規劃、文件整理與管理的工程手法，以達成對設施、系統與設備之啟動運轉及工程交接給業主時以一既安全且發揮功能之環境條件呈現，並符合所預先建立之設計要求及投資者的期望

1.吾人應瞭解製程確效是建立在系統品質保證程序與檢定作業的基礎上。這些作業程序在移交一套可正常操作、安全且高效率的設施系統設備時扮演一極為重要的角色，因此，對系統品質保證程序與檢定作業計畫，若有充分的構思及徹底的執行，可大大地減少極為耗費成本及時間的確效工作。

2.辦理系統品質保證程序與檢定作業之前，對各項設施、系統設備對產品品質的影響程度應先予以確定，圖一為評估系統設備對產品品質影響程度之類別認定流程圖。

一般可分為下列三類：

(1)對產品品質有直接影響的系統 (Direct Impact system)
被歸類為直接影響的系統在設計及品質保證程序（Design & Commissioning）方面除需遵循既定之優良工程規範（Good Engineering Practice, GEP）執行外，尚應符合檢定規範（Qualification Practice, QP）之各項要求。

系統被定義為對產品品質具有直接影響之原則如下：

²          系統與產品有直接接觸（例如：空氣處理系統）

²          系統所提供為藥品之賦形劑或溶劑（例如：注射用水）

²          系統供清潔及消毒用（例如：乾淨蒸汽）

²          系統保存藥品狀態（例如：氮氣）

²          系統所產生的資料用以判定藥品合格與否（例如：電子批次記錄系統，或重要參數圖表記錄器）

²          系統為製程控制系統（例如：PLC可程式控制系統,DCS分散式控制系統）

(2)對產品品質有間接影響的系統(Indirect Impact system)
被歸類為間接影響的系統通常是支援一直接影響的系統，亦即直接影響系統之效能或操作與間接影響系統有重要關係，其在設計及品質保證程序方面僅需遵循優良工程規範即可。

(3)對產品品質無任何影響的系統(No Impact system)，其在設計及品質保證程序方面亦僅需遵循優良工程規範即可。

有關系統設備對產品品質影響程度之分佈（Impact spectrum）如圖二所示。

3.另各系統內組件（Component）之重要性（Criticality）亦應分類為重要（Critical）及非重要（Non-Critical）兩類，至於組件類別與系統類別之關係將決定系統內那些組件須另辦理確效，以符合檢定規範（Qualification Practices）。圖三說明評估系統影響度與組件重要性之關係。

4.優良工程規範（GEP）

ISPE對優良工程規範之定義如下：建構一工程方法與標準，使其可應用在整個計畫生命週期中，以提供適當且具成本效益之對策。據此，構成一優良工程規範至少應包括下列事項：

(1)專業及適用的計畫管理與控制（含程序、方法、成本與人員）

(2)專業及適用的工程設計、採購、施工與品質保證程序

(3)周詳且完整的引用相關之安衛、環保法規

(4)對操作與維護之規定有完整的考量

(5)對公認的工業標準與設計準則有完整的考量

(6)完整且適當的計畫檔案管理系統

5.系統品質保證程序之執行

(1)以空調通風系統為例，依據ASHRAE Guideline 1-1996 (The HVAC Commissioning Process)，暖氣、空調及通風之系統品質保證程序可分為下列五個執行階段：

a.計畫階段

b.設計階段

c.施工階段

d.驗收階段

e.後驗收階段

為節省時間、人力與成本，有許多工程案例之系統品質保證程序工作是在工程實質完工（Physical Completion）時開始，並在工程成功的移交給負責操作維護者或確效團隊時結束。

(2)系統品質保證程序計畫書（Commissioning Plan）
本計畫書內應明確定義將辦理系統品質保證程序之設施、系統與設備之項目範圍，並說明與前後階段之介面協調事項。計畫書內容應包括人員組織、排程、預算、各種檢查測試方法之計畫程序與報告、教育訓練計畫及總結報告等。本計畫書應在工程實質完工日之前被核定，為掌握時效避免因發生品質瑕疵問題致影響工程進度，針對部份重要系統或設備可採用交貨前檢查（Pre-delivery Inspection）及工廠驗收測試（Factory Acceptance Test）的機制，以便儘早發現並解決問題。

圖四說明間接影響系統辦理Commissioning時，各項相關檢定作業文件之基本關係，或稱為V型程序圖（The V-models）。

四、檢定規範 (Qualification Practice)

為使『直接影響系統』能符合cGMP之各項規定，除應滿足優良工程規範（GEP）外，另應辦理評鑑作業以符合檢定規範。其目的係為下一階段辦理整體製程確效奠定一良好基礎。檢定規範內容至少應包括下列文件項目：

(一)主確效計畫書（Master Validation Plan，MVP）

主確效計畫書對整個工程計畫生命週期而言係一相當重要且高階之指導文件，敘述有關整體設施中那些系統、設備、方法及製程應辦理之確效，以及何時辦理確效等，其內容至少應包括：

1. 目錄

2. 確效作業概述及目標

3. 確效專責部門之組織、人事及權責

4. 所用辭彙之定義

5. 各種設施及設備之性狀描述及資料

6. 建築物書面資料

7. 各種確效作業之計畫書

8. 各種確效標準作業程序

9. 預防性維護作業及矯正作業計畫

10.人員培訓計畫

11.書面資料之保存規定

12.計畫書範例

13.確效標準作業程序範例

14.確效計畫之批准實施

(二)檢定作業準則（Qualification Rationales）

檢定作業準則為包含在主確效計畫書內一特定之系統文件，內容主要敘述各項系統檢驗、測試規定、責任歸屬及有關系統檢定作業問題之處理程序、測試方法與驗收準則等。系統影響性與組件重要性之評估是構成檢定作業準則之基礎。

(三)檢定作業執行項目

依據WHO對確效作業的規定，就系統與設備而言，確效作業通常分為三大部份：

1.安裝檢定 (Installation Qualification，IQ)；

2.操作檢定 (Operational Qualification, OQ)；

3.性能檢定 (Performance Qualification, PQ)，對系統及設備而言，PQ與Validation (確效)係同義字。

上述「檢定」的定義係以「書面驗證」的方式進行，有些設備依其功能及操作性質，只需辦理安裝檢定(IQ)及操作檢定(OQ)即可 (例如pH meter, incubator, centrifuge, freezer)，這些設備或儀錶受完善的監視及定期校正，所表現的功能即為其正確運轉最有效的指標。若製程或系統為一新建工程，可能需辦理設計檢定(Design Qualification, DQ)，設計確效作業準則亦應包括在確效計畫書內。其目的為在計畫進行中的適當階段，對設計文件所作的審閱，以期符合未來營運之需求及相關法規之規定。設計確效並不強制規定辦理，唯良好之設計確效為辦理後續之安裝檢定與操作檢定預作準備，亦不失為明智之舉。上述從DQ, IQ, OQ及PQ的確效作業必須依序執行，執行中若有任何偏差情事，在確效計畫書內應指出如何處理，並規定處理期限等事宜。

(四)變更管制(Change control)程序

檢定及確效作業是用來驗證控制參數及所檢定的結果，任何對設備、系統、製程或程序所作的修正，均可能改變參數或影響預期的結果。因此任何在初次確效完成後所作的變更均應予以管制。變更應為一正式程序且依預訂的程序進行，並規定在品保文件內（例如QA之標準作業程序或在主確效計畫書內），在變更事項經由正式變更管制程序提出而未被正式核可前，對已經過確效之設備/系統/測試/製程等均不得予以改變。

(五)檢定計畫書（Qualification Plan）

檢定計畫書為主確效計畫書之一部份，依據美國FDA Code of Federal Regulations ,CFR210 and 211及歐盟（EU）Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products in 1992對製藥工廠無菌製程環境之空氣系統確效規定為例，在設計進行之初即應備妥檢定計畫書俾據以執行，其內容包括下列項目：

1.功能性需求規範：包括使用者之需求說明、概念設計、初步設計和細部設計文件及施工規範等。

2.重要參數與驗收準則，諸如：溫度、濕度、室內壓力、空氣交換率及潔淨度（含塵粒數及落菌數）等。上述重要參數可接受最大之波動範圍應予訂定，亦即在此範圍內產品之安全性、恆定性、結構性、純度及品質等均不受影響。

3.安裝檢定計畫書: 為一施工檢查之記錄文件，用以驗證受檢項目是否符合合約規定，包括對重要組件完成查對表（Punch list）所列工作項目、材料試驗報告、工廠查驗報告、設備運轉測試報告、儀器校正記錄及承包商完成之系統測試、調整及平衡記錄文件、竣工圖、操作維修手冊等。

本項檢定作業計畫書內容包括下列事項：

(1)驗證頻率及名稱。

(2)本驗證作業概述及相關背景說明。

(3)各種有關之識別資料，包括該設施或設備之編號，及標準作業程序之編號等。

(4)該項設施或設備安置之目的。

(5)該項設施或設備之材質、設計及結構。

(6)運轉或維護該項設施或設備所需支援事項及擬提供配合之內容。

(7)合格標準。

(8)計畫書之制訂人、核定人及制訂、核定日期。

完成安裝驗證後，應彙整所有數據資料，判斷是否合格，並由權責單位及有關人員核可後再進行操作檢定。

4.操作檢定計畫書：為對系統、設備及重要組件測試及試車（Start-up）記錄文件之驗證，此包括對單一控制迴路在全運轉壓力下以正確之順序所作之性能測試（例如：在作室內壓力控制測試之前的風車控制測試）。

操作檢定計畫書內容包括下列事項：

(1)驗證頻率及名稱。

(2)驗證作業概述及相關背景說明。

(3)各種有關之識別資料，包括該設施或設備之財產編號，及標準作業程序之編號等。

(4)目視檢查項目。

(5)各種開關及指示燈之功能檢查。

(6)與產品品質相關之各種感應器、探針、壓力計、記錄器、空氣流速計、流通方向、壓力及溫度等之功能檢查及校正。

(7)濾器之功能與有效性試驗。

(8)清潔方法。

(9)驗證用儀器及驗證之合格標準。

(10)採用之統計學試驗設計與數據處理方法。

(11)依試驗結果之建議事項。

(12)例行再驗證之時間表及需作非例行再驗證之指標。

(13)計畫書之制訂人、核定人及制訂、核定日期。

(14)性能檢定計畫書：為對整體空調系統在實際生產條件下所作之性能測試，是否符合原訂功能之驗證。確效的手法包括確認系統之復原能力、系統穩定性及一致性。性能檢定是後續驗證系統是否符合藥品驗收準則之起始。需驗證之文件包括：

(1)維修記錄、預計之維修周期及操作與維修程序。

(2)重要參數運轉記錄以證明系統在一定期間能維持驗收準則之規定。

(3)操作及維修人員之教育訓練記錄。

(4)最終控制迴路之調整參數記錄。

(六)標準作業程序

空氣系統的確效應包含硬體設備認證，以及設備選用資料的軟體部份。空氣系統主要失敗的原因，很少是因不當硬體性能表現造成，大部份失敗的原因是起於人員操作設備時使用不當的方法或程序所造成。因此，建立一套清楚、明確、符合現行規定的標準操作程序(SOPs)，為空氣系統相當重要的一部份。標準操作程序應依據設備之設計、操作和品質控制計畫而編寫，並應放置於適當處所以便隨時供操作人員閱讀，及面對確效作業的檢查。

圖五說明直接影響系統辦理確效時，各項相關檢定作業文件之基本關係，或稱為V型程序圖（The V-models）。

(七)確效作業之權責單位

在大多數工廠，整體確效作業之推行是由一確效部門或工作小組來負責，此組織為品保部門之一部份。由於確效作業涉及製造過程中的各種事項，品保部門以外的其他部門，諸如：工程、產品開發及製造等，也有責任協助執行特定的確效事項。這些單位的參與構成確效作業的核心，各種確效或驗證計畫書應由權責單位及人員核定。針對各種確效或驗證作業應有因應之標準作業程序，各種標準作業程序應載有制訂人、核定人、制訂日期及核定日期。圖六說明確效團隊之組成。

(八)優良產品製造規範概念的主要理念是”落實品質管控於整個製造過程”

在製程中必須評估各系統間之相互作用，及對可能改變產品品質的影響程度。例如在要求嚴格的無菌充填環境，不適當的空氣系統將對產品的品質產生極為嚴重的危害，在現行的製造標準中，會損害產品品質之活體（微生物）或非活體的污染源，經由空氣傳遞或散佈是不被接受的。所以將”落實品質管控於整個製造過程”的觀念應用在空調系統的設計、施工及操作上，及具有對製程、人流、物流以及品質的通盤知識是絕對必要的。

五、空氣系統之確效

(一)應用於藥品製程之環境控制需求可分為下列三大類

1.一般環境（No controlled environment）

指室內無任何污染控制要求，僅考量人員舒適性，這種系統與一般低空氣過濾效率的中央空調系統是相同的，適用於製藥廠的普通辦公室。

2.受控制的環境（Controlled environment）

指室內有適度污染控制要求之環境，對空氣中煙霧粒子大小、範圍、特性及濃度等空氣污染有較明確的界定，但對於人員、材料及機具設備產生的污染並沒有嚴格控制要求。

3.嚴格控制的環境（Critically Controlled environment）

指室內對污染控制有精密及嚴格要求的環境（或俗稱之潔淨室），此區域內對空氣供給、材料、機具設備及人員均有某種特定潔淨度要求之控制。

潔淨室依其氣流組織的控制（Air pattern control）可分為下列三種潔淨環境：

(1)單向流（Unidirectional Air-Flow）：即俗稱之層流，指經高效率過濾的空氣以單一方向通過整個區域，空氣流動是近乎平行流且高效率過濾網涵蓋天花板（垂直單向流）或單一面牆（水平單向流）面積的80%以上，且氣流速度是近乎均一的（約0.45m/s）。

(2)傳統潔淨室（Conventional Clean Rooms）：指輸送到房間內的空氣，先經過終端高效率過濾網（HEPA filter），此過濾網放置在天花板或牆內側，空氣流動是以紊流（Turbulent flow）型態呈現。

(3)局部區域潔淨室：指在大空間內另設組合式局部區域潔淨室，空氣以紊流流經終端過濾裝置（HEPA或ULPA）後再送到局部區域潔淨室內天花板上方，再由層流潔淨工作檯（Local Work Benches）吸入。適用於局部特殊製程區所需（例如無菌充填室），高效率過濾網須涵蓋80%以上局部特殊製程區面積。

(二)空氣系統之確效項目

整體空調系統均應辦理系統品質保證程序，故係一全面性，但因空氣為環境之最終控制媒介，與產品品質有直接關係而被歸類為直接影響系統，故選擇性地針對空氣系統部份除辦理系統品質保證程序外應再辦理確效。當然，空氣系統有賴諸如：冰水系統、配電系統等間接影響系統，以達到最佳系統效能。其確效之設備及組件項目包括：

1.空調箱：是空調系統的核心，包括風車、冷卻、加濕及加熱系統、外氣預濾網、中級濾網、箱體及其保溫材料（應注意避免交叉污染）。

2.風管系統：包括風管及保溫材料、送風口及回風口之配置。

3.終端高效率空氣過濾設備。

4.單向流送風裝置。

5.控制系統。

空調系統內間接影響系統支援直接影響系統之整合範例如圖七所示。

為確保空氣系統之各項性能符合相關規定，下列所謂GMP 重要參數（Critical Parameters）應予驗證：

(1)空氣交換次數

(2)空氣壓差梯度（房間壓差及系統內外壓差）

(3)氣流流向

(4)空氣潔淨等級

(5)溫度及濕度控制範圍

(6)終端高效率空氣濾網

(7)完整性測試

(8)監視及記錄GMP 重要參數設備之準確度

(9)流經重要區域之單向流空氣流速

(三)空氣系統確效之實施程序如圖八所示

圖九說明整合設施工程系統與製程/設備之系統運轉檢定程序。

(四)空氣系統確效之表格格式與範例

世界衛生組織所發行之『A WHO guide to good manufacturing practice (GMP) requirements Part 2:Validation』，上述文件中有以HVAC系統為例，對IQ/OQ/PQ protocol所訂定之格式與內容範例可資參考。

六、環境性能測試計畫

(一)潔淨室測試參考規範

國際間較通用之潔淨室測試參考規範列舉如下：

1.美國聯邦標準（Federal Standard 209E）

Airborne particulate cleanliness classes in cleanrooms and clean zones.本版本僅作原則性之規定，細節規定部份已移至美國環境科技學會出版之Recommended Practice 敘述。

2.美國環境科技學會（Institute of Environmental Science and Technology）Contamination Control Division. Recommended Practice 006.2

Testing Cleanrooms.（IEST-RP-C-006.2）

3.國際標準組織（ISO）Standard 14644-1.

Cleanrooms and associated controlled environment—

Part 1:Classification of Airborne particulates.

4.國際標準組織（ISO）Standard 14644-4.

Cleanrooms and associated controlled environment—

Part 4:Design,construction and start-up

5.英國國家標準British Standard BS5295

Environmental cleanliness in enclosed space.

(二)測試階段與測試項目

1.測試階段

潔淨室之環境性能測試依工程進度可分為下列測試階段：

(1)實質完工之潔淨室測試（As-built test）：指潔淨室已完成且準備供操作，及所有相關支援設施已經完成且可操作，但製程設備及操作人員均未進場。

(2)準備中之潔淨室測試（At-rest test）：指潔淨室已完成製程設備之安裝且可操作，但操作人員未進場。

(3)運轉中之潔淨室測試（Operational or Dynamic test）：指潔淨室、製程設備、所有相關支援設施及操作人員已進場且正常操作中。

2.測試項目

潔淨室依據IEST-RP-C-006.2 Testing Cleanrooms列有下列性能測試項目，可依系統及測試階段之需要選擇適當的項目：

(1)氣流、風量及均勻度測試

目的：?驗證空氣系統之平衡度，及在通過終端高效率濾網下能提供足夠風量，並維持至少0.45m/s之截面氣流速度（在濾網下游15公分處）。?驗證氣流在遭遇阻礙物之前的流速（本項係針對新設系統之濾網所辦理）

(2)高效率濾網完整性測試

目的：驗證所安裝的高效率濾網箱之完整性，以確定是否有受損或有針孔狀洩漏。

(3)空氣潔淨度測試

目的：驗證潔淨室內之空氣潔淨度是否符合引用之測試規範所定之潔淨度等級。

(4)室內壓差測試

目的：驗證所安裝的設施在指定的壓力範圍內控制壓差的能力。

(5)氣流平行度測試

目的：驗證氣流之方向偏移情形（僅適用於全面層流潔淨室）。

(6)封裝完整性測試

目的：驗證空間除相對正壓氣流外，是否有未經過濾之外部空氣經由牆面、天花板接縫及門縫侵入潔淨工作區域。

(7)復原能力測試

目的：驗證當潔淨室內部產生污染源時，空氣系統能在所要求的時間內恢復潔淨室原有潔淨度之能力。（通常僅限於非單向氣流或有作業人員換班之潔淨室執行）

(8)微粒沉降測試

目的：暸解大粒徑的微粒在潔淨環境中沉降的速率為何。（因較大粒徑的微粒在微粒計量器上量測較不準確）

(9)照度測試

目的：驗證室內照度是否符合規定及其均勻度。

(10)噪音位準測試

目的：量測潔淨室內機電或其他外部設備產生的噪音是否超過室內設計標準。

(11)溫度及濕度測試

目的：驗證空調箱系統是否有能力控制設計之溫度及濕度。

(12)微生物菌落數評量測試

目的：查驗潔淨室在有人及無人情況下微生物菌落數，取樣方式包括三種：落下取樣、空氣微生物取樣及表面取樣。微生物菌落數評量測試為無菌環境性能測試最重要的項目之一，攸關工廠製程及其設施能否獲得主管官署認證之重要指標。

七、無菌製劑設施之環境監控

無菌製劑設施之環境監控，依據Scottish Quality Assurance Specialist Interest Group之建議可分為下列兩大類：

(一)  物理性測試

本測試之目的為驗證設施/設備性能之重現性與準確性是否符合既定的準則，包括下列監控測試項目：

1.空氣潔淨度：係針對非活體之空氣微粒污染進行量測。

2.空氣交換次數。

3.空氣壓差。

4.空氣流速。

5.操作者保護因素：係針對Class II級之要求而定。

生化安全櫃控制空氣污染，及減少操作者在操作生化安全櫃時，曝露於污染源之性能表現作測試。

(二)  微生物測試

包括下列監控測試項目：

1.落下菌試驗：為普遍用在室內測定微生物沉降菌的方法。

2.浮游菌測試：以主動式空氣取樣方法測定微生物菌落數的方法。

3.擦拭試驗：本試驗適用於不規則之表面微生物測定。

上述物理性測試項目之測試頻率依據環境之潔淨度等級不同，有自每週、每一個月、每三個月或每年一次不等。在CLASS 100潔淨室之微生物性測試，依據美國藥典規定甚至需每一批藥劑均應辦理。

八、結論

為確保藥品之製程能恆定的提供符合既定規格及品質之產品，確效作業不應只限於製造方法(包括設備及程序)而已，應擴及與製程有關之要素。在環境控制系統中無菌室的環境監控，其監測項目、執行的頻率與採行方法應有周全的規劃，尤其是無菌室的『清潔與消毒』及『管理』工作，雖然極為費時與花錢，但這種基本的、例行性的清潔維護工作卻是影響產品品質最關鍵的因素，也是最容易為人所疏忽。尤其人是無菌室最大的污染源，因此是整個無菌室管理上最重要部份，有謂『人如果管理好即成功一半』是有道理的。

參考文獻

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     Facilities & Vol.5 Commissioning and Qualification. First edition /2001.

(2) Validation of air system used in parenteral drug manufacturing facilities. Francisco Devecchi

(3) Guidelines on test methods for environmental monitoring for aseptic dispensing facilities. Produced

      by the Scottish Quality Assurance Specialist Interest Group.

(4) WHO guide to good manufacturing practice (GMP) requirements Part 2:Validation

(5) The HVAC Commissioning Process, ASHRAE Guideline 1-1996, American Society of

     Heating, Refrigerating and Air-conditioning Engineers, Inc.

(6) ASHRAE Handbook 1999 Application volume chapter 15  「Clean Spaces」

(7) 中華民國衛生署『藥品優良製造確效作業基準』

(8) 無菌無塵室之技術管理 財團法人自強工業科學會課程講義

(9) 無菌環境微生物之取樣與測定 李志鵬

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